Molnupiravir（莫努匹韦）是由默沙东开发的一款抗新冠口服药物，其靶点为RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），该药物于2021年底在英国和美国获批上市。这也是首 个获批上市的抗新冠口服药物。在2022年，Molnupiravir的全 球销售额已超过50亿美元，虽然远低于另一款抗新冠口服药物Paxlovid的189亿美元的销售额，但Molnupiravir在某些国家和地区仍广受欢迎。

然而，一项新研究显示，一些服用Molnupiravir（莫努匹韦）的新冠感染者产生了新的突变株，这些新冠突变株不仅保持存活，而且还能进一步传播。

这项研究表明，Molnupiravir（莫努匹韦）的广泛使用可能正在推动新的SARS-CoV-2突变株的出现，这引发人们担心该药物可能会延长新冠大流行，甚至重新引发新冠大流行的担忧。

该研究于2023年1月27日发表在了预印本平台medRxiv上【1】，论文题为：Identification of a molnupiravir-associated mutational signature in SARS-CoV-2 sequencing databases，论文作者来自剑桥大学、弗朗西斯·克里克研究所、利物浦大学、帝国理工学院，以及一位独立研究者。

病毒学家William Haseltine曾多次表达对Molnupiravir的担忧，他表示，在Molnupiravir治疗中存活的新冠病毒突变株会与现有的新冠病毒竞争，这会为我们招致灾难。但默沙东的发言人否认该药物会导致广泛传播的变异株的出现。其他研究人员则表示，随着SARS-CoV-2的广泛传播，病毒自然会快速变异，不必庸人自扰。

从一开始，就有研究人员担心Molnupiravir的作用机制，因为它是通过在新冠病毒基因组中导致突变来抑制病毒的增殖。这会带来两个担忧，一是该药物除了导致新冠病毒变异，还可能会导致服药的人基因变异（这种副作用目前还没有发现），另一个是变异的新冠病毒如果继续存活和增殖，可能会变得比之前更具传染性和致病性。在FDA批准该药物前，默沙东的发言人表示上述担忧只是一种有趣的假设。

尽管如此，还是有一些科学家开始从国际GISAID数据库保存的SARS-CoV-2基因组序列中可能由Molnupiravir引起的变异。该药物不会引起新冠病毒RNA基因组随机突变，还是更可能引起特定的核酸替换，例如鸟嘌呤（G）转换为腺嘌呤（A），胞嘧啶（C）转换为尿嘧啶（U）。

Ryan Hisner，是美国印第安纳州门罗市的一名中学教师，他从2022年8月开始对可疑新冠突变株进行分类，并识别出数十个显示出上述特定核酸替换的序列。他在推特上向一些科学家表达了自己的担忧，后来帝国理工学院的病毒学家Thomas Peacock与他合作进行了进一步研究。他们联合了几位病毒学家系统回顾了GISAID数据库中的1300多万条SARS-CoV-2基因组序列，从中分析那些具有20个以上突变位点的序列。

他们系统地回顾了GISAID中1300多万条SARS-CoV-2序列，并分析了那些具有20多个突变位点的序列。结果显示，有很大一部分突变具有标志性核酸替换，而且大多都始于2022年，也就是在Molnupiravir开始广泛使用之后。

他们进一步发现，具有这些标志性核酸替换的序列在广泛使用Molnupiravir的国家（例如美国、澳大利亚、英国）比没有使用Molnupiravir的国家（比如法国、加拿大）高出100倍，追踪这些序列上传的日期和所在位置显示，一些突变株正在社区中传播。

研究团队表示，现在尚不清楚这些变化是否会导致更具致病性或传染性的新冠突变株。但William Haseltine把这种危险比作养虎为患。

默沙东的发言人表示，新冠病毒的基因变异与Molnupiravir之间的联系并未得到证实，也没有证据表明任何抗病毒药物会促进循环变异的出现。

而在这篇预印本论文之前，已经有两项研究对Molnupiravir提出了担忧。

首先是一项于2022年12月22日发表在预印本平台medRxiv的论文【2】，该研究对9名新冠病毒感染者进行了多次SARS-CoV-2基因组测序，结果显示，接受Molnupirvir治疗的感染者在10天内平均每个人有30个新的SARS-CoV-2基因组变异，这远远超过未接受Molnupirvir治疗的感染者。

研究团队认为，这种常用的抗病毒药物Molnupirvir可以加速免疫功能受损的患者的新冠病毒进化，可能会产生新的变异，并延长大流行的时间。

而另一项同一天发表在国际顶 尖医学期刊《柳叶刀》的临床研究论文显示【3】，Molnupiravir按每天服用两次，剂量为800mg，持续五天，并没有降低已接种新冠疫苗的高危人群的新冠病毒感染后的住院率或死亡率，只是将新冠感染者的恢复时间加快了几天。

剑桥大学临床微生物学家Ravindra Gupta认为，这些研究还不能证明Molnupiravir是导致危险的SARS-CoV-2新突变株出现的原因，但《柳叶刀》发表的这项临床研究论文表明，Molnupiravir的益处有限，以至于不值得为其冒险。

总的来说，这些研究确实提出了一个值得考虑的问题：是否应该继续使用Molnupiravir来治疗新冠？

论文链接：

1. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.01.26.23284998v2

2. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.12.21.22283811v1

3. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)02597-1/fulltext

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